总局关于发布儿科人群药物临床试验技术指导原则的通告（2016年第48号）

为进一步规范和指导我国儿科人群药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》（见附件），现予发布。

　　特此通告。

　　附件：儿科人群药物临床试验技术指导原则

食品药品监管总局

2016年3月1日

附件

儿科人群药物临床试验技术指导原则

1.概述

儿童不是成人的缩影。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群，特别是新生儿。对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。因此，规范儿科人群药物临床试验的关键环节，对于保护受试者的权益，获得质量良好的研究数据，确保儿科患者用药的有效性和安全性十分重要。

另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。因此，充分利用已有的成人研究数据，采用新的研究方法，例如基于模型和模拟等，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。

为此，我们制定本指导原则，阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，说明了新研究方法的应用，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求，以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。力求通过本指南的制定，进一步规范我国儿科人群药物临床试验，提高研究质量，为我国儿科人群用药的有效性和安全性提供更加充分可靠的数据支持。

本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药（包括已上市药物增加儿科适应症）的临床试验。参考本指导原则时，应同时结合药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。

本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。鼓励申办者、研究者与药品监管部门积极沟通和讨论，促进我国儿科药物的研发，满足儿童用药需求。

2. 伦理学考虑

设计儿科人群药物临床试验时，在满足评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则。如必须采用侵入性检测时，应对操作方法和频率进行严格规定，尽量减少重复的有创性的检测步骤。

应对已获得的受试药物的非临床和临床安全性数据进行分析，对潜在风险进行预估，特别是那些在成人试验中不常被考虑的风险，如恐惧、疼痛、与父母家庭分离、对生长发育的影响等。在临床试验方案中应针对潜在风险建立风险控制计划，包括药源性不良反应预警和处理预案。

在我国，儿科人群药物临床试验应在国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证的儿科人群药物临床试验机构进行。试验机构应尽量为参与试验的儿科受试者提供舒适安全的环境，这将有助于减小试验过程引起的紧张和不适感。参与儿科人群药物临床试验的研究者需要接受良好培训，具有儿科研究经验，具备判断、处理和评价儿科不良事件的能力，特别是对紧急而严重的不良事件。

以下对儿科人群药物临床试验中几个伦理学方面的关注点提出建议：

2.1. 伦理委员会

伦理委员会在药物临床试验中受试者的权益保护方面发挥极其重要的作用。审查儿科人群药物临床试验的伦理委员会的组成应包括具备儿科药学、儿科临床医学和接受过儿童心理学专业培训的人员，以及律师和社区代表（幼儿园或学校老师、育有与受试人群同年龄段子女的人员）。

通常，伦理委员会批准儿科人群药物临床试验的条件包括：

（1）不超过最小风险；

（2）虽超过最小风险，但是①对受试者具有可预见的直接获益，或②可能揭示该疾病人群的重要知识，或③可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法。

2.2. 知情同意

2.2.1. 父母/法定监护人的知情同意

儿科人群参加药物临床试验前必须获得他们父母/法定监护人的知情同意。知情同意过程和要求与成人受试者参与的药物临床试验相似。

知情同意的规定必须在试验方案中提前写明并需要得到伦理委员会的审核批准，包括是否需获得父母双方知情同意，或是否仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可开始的紧急状况下的试验。

一般而言，家长决定他们的孩子是否参加临床试验是一种两难的选择，特别是当他们的孩子正处于危及生命的疾病中时，决定会变得更加艰难。因此，在与家长进行知情同意和交流的过程中，除了清楚的告知家长试验预期的风险与获益外，还应特别关注家长的意识及情绪，以免他们在不恰当的精神状态下做出是否同意参加临床试验的决定。

2.2.2. 儿科受试者的知情同意

儿科受试者知情同意的年龄界限目前还没有统一标准。我国民法通则第十二条规定不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。因此，在我国，通常10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。需要注意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于能力而不仅是年龄。在决定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。

如果伦理委员会审核确定某试验需要儿科受试者本人知情同意，那么受试者本人的意愿就十分重要，并且应在整个试验过程中持续地关注。如果儿科受试者本人不同意参加试验或中途决定退出试验，那么即使父母/法定监护人已经同意参加或愿意继续参加，也应以受试者本人的决定为准。当受试者表达不愿继续参加试验时，研究者应仔细了解情况，确认是其自愿做出的决定。

通常，儿科人群药物临床试验不应入选需要特殊护理或者需要法院/社会福利机构监管的儿科人群（除外专门针对这些人群开展的药物临床试验），因为这些人群可能在伦理中缺失部分保护。

口头征求同意是对不满足签署知情同意资质的儿科受试者的一种告知并知情方式，利于受试者对试验的依从性，但不可作为替代签署知情同意（已满足签署知情同意的资质时）的方式。

2.3. 受试者招募

与成人药物临床试验类似，儿科人群药物临床试验的招募也应遵循均衡分布的原则。入选受试者时不应受到经济状况、种族、性别等因素的影响，除非需要招募某类特殊人群。

不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，不得隐瞒风险或夸大获益。应在试验方案中详细写明招募方式，并需要经过伦理委员会的审核批准。

2.4. 保险与补偿

鼓励在儿科人群药物临床试验中纳入保险赔偿机制。应在试验方案中详细写明保险与补偿方式，需要伦理委员会审核批准。试验过程中发生意外医疗事件时，相关机构和研究者有义务对受试者提供紧急医疗救助。紧急医疗救助和随后的医学治疗的范围以及由谁承担费用应在知情同意书中明确写明。

3. 数据和安全监察

临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committee，DMC）也称为数据和安全监察委员会（Data Safety and Monitoring Boards，DSMB；Data and Safety Monitoring Committee，DSMC)，由一组具备相关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者安全和利益；确保试验的完整性和可信性；及时、准确地将试验结果反馈到临床试验相关的领域。

儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试验的完整性和可信性，应根据药物特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估，必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试验中比较成熟的体系和规范。

4. 受试者年龄分层

参与药物临床试验的儿科人群如何按年龄分层目前并没有统一的规定，较为公认的是ICH E11中的年龄分层建议。在我国《儿科学》临床教材中基于我国儿科人群生长发育变化特点划分了年龄分期，可以作为我国儿科人群药物临床试验受试者年龄分层的参考。在选择合适的儿科受试者时，需要根据目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等进行综合分析。

不建议在缺乏依据的情况下在全部年龄段内开展试验。若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年龄受试者在层内均匀分布，若无法实现均匀分布，应说明理由。对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。

如果药物的清除器官以及清除器官的发育特征已明确，儿科药代动力学试验可以依据清除途径显著改变的“转折点”进行年龄分层。对于有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，如前文所述，应从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面综合分析。

5. 启动儿科人群药物临床试验的时间点

出于对儿科受试者的保护，通常首先应考虑利用成人临床试验资源的可能性。

启动儿科人群药物临床试验的时间点分以下两种情况：

（1）拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的疾病的药物，如果成人无法提供充分信息，则在获得了成人的初步安全性和药代动力学数据之后，即可在目标年龄段儿科人群中开展临床试验。

（2）拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，①如果该疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，应考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如II期结束或完成概念验证性研究后，尽早地开展儿科人群临床试验；②如果该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人III期确证性研究证明了其在成人患者中的获益大于风险后，再启动儿科人群临床试验；③如果预期有较大的安全性风险，建议在该药品成人应用上市后获得充分的安全性数据时再开展儿科人群药物临床试验。

6. 儿科人群药物临床试验设计

6.1. 成人临床试验数据的使用

合理的使用成人临床试验数据可以避免不必要的儿科人群临床试验，将有限的儿科试验资源合理安排在关键的研究环节。

基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。

决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是基于科学基础的。首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和安全性差异等。然后，从以下2个方面进行决策（或推断）：

（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；

（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Response relationship）在成人和儿科人群间是否相似。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。

存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。

以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。

6.2. 国外儿科人群药物临床试验数据的使用

在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。

6.3. 全面系统的儿科人群药物临床试验

在一些情况下，无法利用成人临床试验数据或其他研究数据，比如儿科特有的疾病或者疾病进程或治疗反应在成人与儿科人群中差别较大的疾病，需要在儿科人群中开展全面系统的临床试验。

除了儿科人群药物临床试验中需要特殊关注的问题之外，有关临床试验设计的基本原则及评价要点与成人临床试验是相似的，需要证明药物在目标治疗人群中的安全有效性。

6.4. 儿科人群药物临床试验设计中应关注的要点

6.4.1.评价指标的选择

受到生理和心理发育程度不同的影响，儿科人群对病症和治疗的理解程度及主观体验是不同的。常用于成人药物临床试验的评价指标可能并不适用于儿科人群，特别是那些需要良好配合和充分理解的指标，例如，疼痛评估、肺功能检查等。因此，需要针对目标受试者的认知水平采用适宜的评价方法。

6.4.2. 安慰剂对照的设立

当受试药物的有效性处于探索和待确认时，在合理的试验设计前提下，使用安慰剂对照不会将受试者置于额外的风险之中。在儿科人群药物临床试验中使用安慰剂可能包括以下几种情况：

（1）当没有其他可接受的治疗方法，受试药物是首个可能有效的药物时；

（2）当常规使用的治疗方法的有效性未得到确证时；

（3）当常规使用的治疗方法伴随严重的、高发的不良反应，且风险可能明显大于获益时；

（4）当用于证明一种已被确证疗效的治疗附加另一种新的治疗后的有效性时；

（5）疾病的进程具有不确定性时，例如自发恶化或缓解；

（6）需要确定药物的绝对有效性时。

在依据充分时，可以选择其他替代双盲安慰剂试验的研究方法，例如，用一种标准治疗作为对照，或者患者自身对照（历史对照或含有无药期的自身交叉对照）等。标准治疗可以是一种阳性药物或一种治疗模式，例如，行为矫正、心理治疗、饮食控制等。在试验方案中需提供明确的设计依据。

6.4.3. 生长发育的监测

儿科人群药物临床试验的随访时间通常较成人试验长，用以观察对生长发育的影响。应在方案中对可能受到影响的目标器官或功能以及随访时间及方法进行明确规定。鼓励建立儿科受试者试验数据库，利于长期的追踪随访。有些药物在获准上市前已开展了儿科人群药物临床试验，无论该药物是否继续儿科应用的开发，其上市后均应继续对暴露于该药物的儿科受试者进行长期随访，收集其对生长发育影响的数据。

7. 儿科剂型的选择

由于不同年龄段的儿科人群对同种剂型的接受程度可能存在差别，目前还没有单一剂型能够满足所有年龄段儿科人群的应用需求。儿科人群对剂型的接受程度受到年龄、生理和心理发育情况、被看护环境等多方面条件的影响，药品本身的口感、气味和质地等也是重要的影响因素。

可能对儿科人群的接受程度产生影响的药品特点包括：药片大小和形状；给药前儿科人群和/或看护者处理药品的复杂程度；剂量，例如药片的数量；给药频率；给药装置；相关不适感，例如疼痛。

通常，儿科人群对药品的接受程度较成人差，常会出现紧张、不适感或疼痛。在急性发病、反复用药的慢性病、严重的身体残疾和/或精神障碍而缺乏合作的患儿中，接受困难会更加明显。

评价接受程度是儿科药品开发的重要环节，应作为临床试验的一部分。如果没有进行相关研究，应提供充分支持该药品在目标年龄段的儿科人群中可被良好接受的依据。对于已被批准上市的药品，变更剂型时，应对新剂型在目标年龄段儿科人群中的接受程度进行观察与评价。

目前还没有统一的方法用于测量和评估儿科人群对药品的接受程度。不同的测量和评估方法所得到的结果可能不同，因此，在选择应用哪种方法前，应对方法的种类、应用范围、获益及风险进行讨论，并在试验方案中说明选择的依据。需要注意的是，剂型是否合适并非简单理解为目标年龄段患儿对该药品的接受程度为100％，因此在做出试验结论前，应结合目标年龄段患儿的生理心理特征、疾病性质、偶发情况、联合用药的影响等，进行综合分析。

药品与食物或饮料混合服用在儿科人群中比较常见，也是父母/看护者经常采用的给药方式（无论药品说明书中是否推荐）。在开发儿科药品时，应考虑药物是否会与目标适应症年龄段儿科患者常用食物或饮料出现混合服用的情况及其相互影响，必要时需开展相关临床试验，并在说明书中提供有针对性的服药指导。如果所开发的儿科药品拟与某些食物或饮料混合服用，比如借助这种方式改善药品的易于吞服性，那么，应设计开展相关临床试验，并在说明书中提供混合服用的指导，给出推荐的用量、用法、温度条件等。

另外，在开发儿科人群药物时，除了考虑患儿对剂型的接受程度，还需要考虑到为患儿给药的父母/看护者（包括幼儿园或学校的老师）的使用便利性。对于需要父母/看护者操作的药物，建议在临床试验中评价操作者的接受程度。

8. 儿科罕见病临床试验

罕见病在儿科疾病中占较高比例，尤其是一些遗传性疾病，多在儿童阶段出现并进展。

罕见病的非临床研究是很有价值的，例如可靠的动物模型可以为临床试验的设计提供有用的信息，非临床药代动力学数据也可以为剂量和给药途径的选择提供依据。

对于罕见病临床试验，对照试验同样是被优先选择的试验方法。应结合疾病的流行病学、试验评价方法和统计学假设确定合理的试验样本量。

对于主要疗效终点的选择，在一些情况下，“最合适的”临床终点可能未知。替代终点是可以被接受的，但必须在方案中说明其合理性，以及与临床疗效之间的明确关系。在替代终点无法确定时，可以收集所有合理的终点，以获得更多的信息，然后在最终研究报告中呈现所有的数据，尽量确定终点的评价优先级。

罕见病自然病程的信息可能为药物有效性和安全性的评估提供帮助，例如用作历史对照。应建立患者疾病信息数据库，以帮助评价新药物或新疗法可能带来的获益，还可通过这些信息捕获重要的可能被忽略的数据。对于非常罕见的疾病，建议每一位参与研究的患者提供尽可能多的信息。

英文缩写

AAP: American Academy of Pediatrics，美国儿科学会

CFDA: China Food and Drug Administration，国家食品药品监督管理总局

DMC: Data Monitoring Committee，数据监察委员会

DSMB: Data and Safety Monitoring Boards，数据和安全监察委员会

DSMC: Data and Safety Monitoring Committee，数据和安全监察委员会

ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，人用药品注册技术规范国际协调会

PK: Pharmacokinetics，药代动力学

PD: Pharmacodynamics，药效学

参考文献

[1] Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population, ICH E11, 2000年7月发布.

[2] E11(R1): Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population, 2014年8月发布.

[3] Guidance for Industry and Review Staff-Pediatric Information Incorporated Into Human Prescription Drug and Biological Products Labeling (Draft), FDA, 2013年2月发布.

[4] Guidance for Industry-General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products (Draft), FDA, 1998年11月发布.

[5] Guidance for Industry-Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans (Draft), FDA, 2013年7月发布.

[6] General Considerations for the Clinical Evaluation Drugs in Infants and Children, FDA, 1977年9月发布.

[7] Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations, American Academy of Pediatrics, 2010年3月发布.

[8] Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development, EMA, 2013年3月发布.

[9] Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines 5 for Paediatric Use (Draft), EMA, 2013年1月发布.

[10] Guideline on Clinical Trials in Small Populations, EMA, 2007年2月发布.

[11] Guideline on Conduct of Pharmacovigilance for Medicines Used by the Paediatric Population, EMA, 2007年1月发布.

[12] Guideline on the Role of Pharmacokinetics in the Development of Medicinal Products in the Paediatric Population, EMA, 2007年1月发布.

[13] Julia Dunne, William J. Rodriguez, M. Dianne Murphy, et al. Extrapolation of Adult Data and Other Data in Pediatric Drug-Development Programs, Pediatrics, 2011, e1242-e1249.

[14] EfthymiosManolis, Cerard Pons, Proposals for Model-based Paediatric Medicinal Development within the Current European Union Regulatory Framework, British Journal of Clinical Pharmacology, 2009,68(4): 493-501.

[15] 儿科人群药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）, CFDA-CDE, 2013年12月25日发布.

[16] 儿科学（第8版）, 人民卫生出版社, 2013年.

[17] 中华人民共和国民法通则, 1986年4月12日发布.